Получение, квантово-химический анализ и доклиническая in vivo оценка МРТ-визуализирующих свойств парамагнитного комплекса марганца с 2,3-димеркаптоянтарной кислотой (сукциманга)

Цель исследования: осуществить синтез комплекса Mn(II) с димер каптоянтарной кислотой (ДМСА), средствами квантово-химического анализа оценить наиболее устойчивую структуру комплекса Mn с ДМСА и изучить накопление и контрастирующие свойства этого контраста-парамагнетика в структурах опухолевых и нормальных тканей у животных – ветеринарных пациентов (кошек с опухолями).

Материал и методы. Синтез 2,3-димеркаптоянтарной кислоты (COOH-CHSH-CHSH-COOH) был осуществлен по модифицированной методике А.И. Бусева. По данным фантомных экспериментов определяли релаксивность R1. Визуализирующие возможности 0,5 М раствора Mn-(ДМСА)2 оценивали при МРТ в Т1-взвешенном спин-эхо режиме МРТ у животных – ветеринарных пациентов (кошек) с опухолями (ангиофибромы и фиброаденомы, 9 животных).

Результаты. В результате квантово-химического анализа было установлено, что наиболее устойчивой является молекула комплекса Mn-(ДМСА)2. Релаксивность R1 комплекса Mn-(ДМСА)2 в водном растворе оказалась 3,2 1/(мМ•с), что соответствовало ранее полученным результатам. В норме Mn-(ДМСА)2 обеспечивает выраженное усиление паренхимы почек и умеренное – ткани печени, селезенки и тел позвонков. У животных с опухолями Mn-(ДМСА)2 выраженно усиливал Т1-взвешенное МРТ-изображение как периферических (индекс усиления = 1,87 ± 0,09, p < 0,01), так и центральных (индекс усиления = 1,59 ± 0,07, p < 0,01) отделов опухолей.

Заключение. Визуализационные свойства Mn-(ДМСА)2 указывают на возможность создания на основе комплексов марганца парамагнитных контрастных препаратов, тропных к новообразованиям. Целесообразно дальнейшее исследование Mn-(ДМСА)2 для создания парамагнитного контрастного препарата.

1. Шимановский Н.Л. 20 лет клинического применения магнитно-резонансных контрастных средств. Диагнос тическая и интервенционная радиология. 2009; 3 (1): 5–15.

2. Blower P.J., Lam A.S., O'Doherty M.J., Kettle A.G., Coakley A.J., Knapp F.F. Jr. Pentavalent rhenium-188 dimercaptosuccinic acid for targeted radiotherapy: synthesis and preliminary animal and human studies. Eur. J. Nucl. Med. 1998; 25 (6): 613–621.

3. Усов В.Ю., Белянин М.Л., Кодина Г.Е., Афанасьев С.А., Безлепкин А.И., Гуляев В.М., Шимановский Н.Л. МР-томография миокарда с парамагнитным контрастным усилением Mn-метоксиизобутилизонитрилом (Mn-МИБИ) в эксперименте. Медицинская визуализация. 2016; 1: 31–38.

4. Ussov W.Yu., Belyanin M.L., Kovalenko A.Yu., Bezlepkin A.I., Filimonov V.D., Shimanovsky N.L. Evaluation of manganese dimercaptosuccinate (Mn-DMSA) complex as contrast agent for paramagnetic enhancement in MRI studies of malignant fibroepithelial tumors in animals. Russian Electronic Journal of Radiology (REJR). 2017; 7 (4): 108–116

5. К 70-летию со дня рождения И.Я. Постовского. Химия гетероциклических соединений. 1968; (1): 186–188.

6. van Eijkeren J.C., Olie J.D., Bradberry S.M., Vale J.A., de Vries I., Clewell H.J. 3rd, Meulenbelt J., Hunault C.C. Modeling the effect of succimer (DMSA; dimercaptosuccinic acid) chelation therapy in patients poisoned by lead. Clin. Toxicol. (Philad.). 2017; 55 (2): 133–141. http://doi.org/10.1080/15563650.2016.1263855.

7. Бусев А.И. Синтез новых органических реагентов для неорганического анализа. М.: Изд-во МГУ, 1972: 116–118.

8. Зевацкий Ю.Э., Самойлов Д.В. Эмпирический метод учета влияния растворителя на константы диссоциации карбоновых кислот. Журнал органической химии. 2008; 44 (1): 59–68.

9. Kaviani S., Shahab S., Sheikhi M., Ahmadianarog M. DFT study on the selective complexation of meso-2,3-dimercaptosuccinic acid with toxic metal ions (Cd2+, Hg2+ and Pb2+) for pharmaceutical and biological applications. J. Molec. Struct. 2019; 1176: 901–907.

10. Pettersson H., Slone R.M., Spanier S., Gillespie Th., Fitzsimmons J.R., Scott K.N. Musculoskeletal Tumors: T1 and T2 relaxation Times. Radiology. 1988; 167: 783–785.

11. Hernandez-Valdes D., Blanco-Gonsalez A., Rodriguez-Riera Z., Haza J., Ducat-Pages L., Pizarro-Lou L. Theoretical study of Re and Tc-DMSA complexes. Nucl. Med. Biol. 2014. http://doi.org/10.1016/j.nucmedbio.2014.05.011.

12. The Chemistry of Contrast Agents in Medical Resonance Imaging. 2nd ed; eds by L. Helm, A.E. Mehrbach, E Troth. J. Wiley, 2013. 496 p.

13. Белянин М.Л., Првулович М., Карпова Г.В., Безлепкин А.И., Федоренко Е.В., Чурин А.А., Филимонов В.Д., Усов В.Ю. Синтез и оценка мангапентетата как парамагнитного контрастного препарата для МР-томографии. Диагностическая и интервенционная радиология. 2008; 2 (1): 75–86.

14. Zhen Ye, Eun-Kee Jeong, Xueming Wu, Mingqian Tan, Shouyu Yin, Zheng-Rong Lu. Polydisulfide Manganese(II) Complexes as Non-Gadolinium Biodegradable Macromolecular MRI Contrast Agents. J. Magn. Reson. Imaging. 2012; 35 (3): 737–744. http://doi.org/10.1002/jmri.22848.

15. Бурилова Е.А., Зиятдинова А.Б., Зявкина Ю.И., Амиров Р.Р. Влияние водорастворимых полимеров на образование комплексонатов марганца(II) в растворах. II. Комплексы с ДТПА. Ученые записки Казанского университета. Серия: Естественные науки. 2013; 155 (2): 26–38.

16. Montoriol P.F., Mons A., Da Ines D., Bourdel N., Tixier L., Garcier J.M. Fibrous tumours of the ovary: aetiologies and MRI features. Clin. Radiol. 2013; 68 (12): 1276–1283. http://doi.org/10.1016/j.crad.2013.07.005.

17. Djokić D., Janković D., Nikolić N. Preparation and in vivo evaluation of 90Y-meso-dimercaptosuccinic acid (90Y-DMSA) for possible therapeutic use: comparison with 99mTc-DMSA. Cancer Biother. Radiopharm. 2009; 24 (1): 129–136. http://doi.org/10.1089/cbr.2008.0499.

18. Hirano T., Otake H., Kazama K., Wakabayashi K., Zama A., Shibasaki T., Tamura M., Endo K. Technetium-99m(V)-DMSA and thallium-201 in brain tumor imaging: correlation with histology and malignant grade. J. Nucl. Med. 1997; 38 (11): 1741–1749.

19. Skalny A.V. Bioelementology as an interdisciplinary integrative approach in life sciences: Terminology, classification, perspectives. J. Trace Elements Med. Biol. 2011; 25: 3–10.